Elisabeth TOURNIER-LASSERVE
Madame le Professeur Elisabeth TOURNIER-LASSERVE, en charge de la Recherche génétique sur CADASIL en France, annonce deux communications importantes, l'une auprès du grand public en France, et l'autre au cours d'un congrès scientifique aux Etats-Unis :
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Une opération de communication générale de l'INSERM est prévue durant la deuxième quinzaine de janvier 2003. L'association CADASIL France a été contactée pour y participer, ce qui est une très bonne occasion de nous faire connaître. La date du 11 janvier est réservée pour cette opération de communication très générale sur les maladies des vaisseaux, celle du samedi 25 janvier pour une opération spécifique ouverte au grand public avec la participation de l'association.
- Le Docteur Anne JOUTEL, du laboratoire de génétique, présente en ce moment les résultats des recherches récentes à un Congrès sur les maladies vasculaires aux Etats-Unis.
Madame TOURNIER-LASSERVE expose la situation des travaux sur la recherche génétique dans le domaine de CADASIL :
Sur le plan pratique, après la découverte du gène de CADASIL, il est apparu très important d'obtenir un modèle animal pour cette affection permettant de mieux comprendre son mécanisme et de faire des essais de traitements destinés à corriger les effets de la maladie. Ce modèle devait présenter les mêmes caractéristiques que la maladie humaine, en particulier les mêmes lésions au sein de la paroi des vaisseaux.
Les lésions de la paroi des vaisseaux chez l'homme sont détectées par une biopsie de peau, en utilisant un anticorps qui reconnaît spécifiquement le gène Notch 3. Ce récepteur s'exprime dans les vaisseaux uniquement, plus précisément dans la cellule musculaire qui gouverne leur capacité de contraction. Chez les patients atteints de CADASIL, on détecte cette accumulation de la protéine Notch3 dans la paroi artérielle. Les anatomopathologistes ont montré que l'accumulation d'un matériel dénommé G.O.M. (Granular Osmiophilic Material) était tout à fait spécifique de la maladie.Des souris transgéniques ont donc été générées, en introduisant dans leur génome le gène Notch3 humain avec la mutation rencontrée le plus fréquemment dans les familles atteintes de CADASIL. Ces animaux, en vieillissant, présentent une accumulation voisine de ce que l'on observe dans la biopsie des vaisseaux d'un malade. Ce modèle animal reproduit donc bien les lésions observées chez l'homme dans la paroi des vaisseaux, avec les GOM caractéristiques de la maladie.Pendant longtemps, les souris n'ont pas présenté de troubles mais au bout de 24 mois (sachant que leur espérance de vie est de 30 à 32 mois) elles semblent malades et décèdent rapidement. L'analyse du cerveau des souris mortes prématurément est en cours actuellement. La circulation cérébrale chez ces souris est également évaluée.
Ces travaux nécessitent beaucoup de temps. Des études sont effectuées actuellement pour accélérer l'apparition des lésions de la paroi vasculaire ou pour cultiver des cellules musculaires lisses vasculaires dans lesquelles la protéine mutée est introduite. Ces recherches seront présentées par Anne JOUTEL lors d'une prochaine réunion.Pour pouvoir envisager des traitements, il faut d'abord avoir une idée de ce à quoi sert ce récepteur Notch3 dans la cellule musculaire lisse des vaisseaux. La compréhension du rôle de cette protéine progresse, on commence à entrevoir comment la protéine anormale pourrait altérer le fonctionnement de la cellule musculaire.Les traitements ne seront vraisemblablement pas du domaine de la thérapie génique, qui est plutôt réservée aux maladies génétiques du sang circulant ou à la cancérologie. Le traitement sera probablement plus conventionnel.
Hugues CHABRIAT et Marie-Germaine BOUSSER
Le Professeur Hugues CHABRIAT expose les travaux de recherches neurologiques effectués avec l'aide de l'imagerie :Au cours des années précédentes, les chercheurs se sont intéressés aux rapports entre les symptômes de la maladie et les lésions que l'on voyait à l'aide de l'IRM au niveau du tissu cérébral. On avait en effet observé que les patients pouvaient avoir des lésions de la substance blanche très importantes et ne présenter aucun symptôme de la maladie. A l'inverse, ils pouvaient avoir des lésions relativement peu étendues et être plus gravement malades.Avec l'IRM et en particulier avec l'IRM de diffusion, l'équipe du Pr. CHABRIAT a montré qu'il était possible de mesurer de façon plus précise le degré des lésions au niveau du tissu cérébral au cours de CADASIL. Avec cette technique d'imagerie, il est possible de quantifier ces lésions. Les mesures effectuées avec l'imagerie de diffusion sont corrélées étroitement à la gravité de la maladie, à l'inverse de l'étendue des lésions observées avec l'imagerie cérébrale traditionnelle qui montre les taches blanches.Certaines personnes présentes à la réunion avaient participé à ces études pour voir d'autre part comment évoluaient les lésions cérébrales au cours du temps. On ne disposait pas, en effet, de données sur le caractère évolutif des anomalies observées en IRM lorsqu'on regarde l'image.
On s'est aperçu que si l'on observait les images, on ne voyait pas beaucoup se modifier les taches blanches. Par contre, avec les mesures précises de diffusion, on arrive à détecter des modifications significatives. Ces résultats sont importants car, si l'on se prépare à la mise en place de traitements chez les patients, il faut pouvoir disposer d'outils assez performants pour détecter rapidement la différence entre un traitement efficace et un placebo que l'on utiliserait comme comparatif.Pour améliorer la prise en charge des malades, confirmer les résultats des premières études IRM et mieux comprendre l'évolution de la maladie sur le plan clinique, l'équipe des Pr. BOUSSER et CHABRIAT a proposé un suivi structuré des patients à l'Hôpital Lariboisière dans le cadre d'un protocole de recherche. Un financement important pour cette recherche vient d'être obtenu pour organiser cette étude. Au cours de ce suivi, une IRM sera ainsi proposée tous les 18 mois et un suivi clinique tous les 6 mois pendant 3 ans à 200 patients ayant une maladie de CADASIL. Ce projet devrait débuter au début de l'année 2003. Ce travail sera réalisé parallèlement avec l'équipe allemande travaillant sur le même sujet dirigé par le Dr Martin DICHGANS à Münich pour obtenir un maximum de données sur la maladie.Sur le plan des hypothèses de traitements, on peut penser que l'on pourrait augmenter la résistance du tissu cérébral à la baisse du débit sanguin, à l'aide de certains médicaments. Des laboratoires pharmaceutiques développant ce type de molécules ont été contactés. Il sera peut être plus facile de les convaincre si le suivi des patients est déjà organisé et structuré. Le rôle de l'association va être crucial dans l'étude de suivi des patients : tous les membres de CADASIL France seront informés du début de cette recherche le plus rapidement possible.
CLAIRE GOBRON
Claire GOBRON, interne en neurologie, a présenté l'étude de la circulation cérébrale, brachiale et cutanée réalisée actuellement dans CADASIL au sein de l'équipe des Prs BOUSSER et CHABRIAT. Les objectifs de cette nouvelle recherche sont de trouver, à partir de l'étude de la réactivité des vaisseaux, des marqueurs fonctionnels de la maladie des petits vaisseaux : aux niveaux de la peau, des plus gros vaisseaux comme l'artère brachiale (pli du coude) et des vaisseaux cérébraux à l'aide des ultrasons. Ces marqueurs pourraient permettre de mieux comprendre l'évolution de la maladie et peut être ultérieurement l'effet des médicaments testés.
L'étude comporte en particulier un examen par capillaroscopie (microscopie optique), l'étude des flux sanguins par un laser-doppler (sonde posée au dos du doigt) et l'étude par ultrasons des flux sanguins cérébraux. Elle est associée à une évaluation très précise de la mémoire, des capacités de concentration, du langage et à un examen neurologique complet.L'équipe en charge de cette étude recherche des patients et des témoins (sujets non malades, apparentés ou non, volontaires). Si vous désirez participer à ces travaux de recherche sur CADASIL, contactez Mme Jocelyne RUFFIE au numéro de téléphone 01 49 95 25 95. ♦
La maladie en quelques mots
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