Le Dr Anne JOUTEL, travaillant dans le laboratoire de recherche génétique du Professeur Elisabeth TOURNIER-LASSERVE, expose la situation des connaissances génétiques et l'avancement des recherches :

Cette protéine fonctionne comme une « serrure », un récepteur. Si celle-ci ne fonctionne pas correctement : il faut trouver un moyen pour activer la serrure malgré cela. Les études sur le modèle animal de quelques mutations montrent que la « clé » est correcte, mais pas la « serrure ».

 

Les souris avec le gène muté, élevées en laboratoire, présentent les lésions cérébrales, caractéristiques de CADASIL, identiques à celles observées chez les humains, avec une accumulation de protéines dans la paroi des petits vaisseaux. Mais elles présentent ces anomalies trop tard dans leur existence pour permettre aujourd'hui de tester des traitements rapidement. On travaille actuellement à la génération de souris qui développeraient les mêmes lésions plus rapidement, 2 ou 3 mois après leur naissance (au lieu de 18 mois actuellement). Ces souris sont très importantes pour comprendre ce qui se passe, en particulier si :

Des travaux sont également effectués pour étudier le fonctionnement des vaisseaux, leur contraction.

 

L'observation des souris met en évidence la progression des lésions. La première chose perturbée est l'armature, le squelette, des cellules (celles de la paroi des vaisseaux).

 

il existe environ 200 mutations différentes sur le gène Notch 3, identifiées dans le monde, à l'origine de CADASIL.

 

Des souris avaient été obtenues sans le gène Notch 3 : il a été observé que l'armature des cellules était très anormale. Ce gène a donc un rôle dans le fonctionnement de cette armature.

 

Le laboratoire de génétique des Docteur JOUTEL et Professeur TOURNIER-LASSERVE réunit de nombreuses compétences, dont un physiologiste, des étudiants, des techniciens. Cette équipe collabore avec un réseau de neuropathologistes en France et à l'étranger (Lille, Caen, Belgique) et avec d'autres équipes de Recherche dans d'autres pays, notamment une à Berlin et une américaine (en Californie), qui avait développé les souris sans le gène Notch 3. Les résultats du Dr DICHGANS, en Allemagne, vont dans le même sens que ceux des Français.

Professeur Hugues CHABRIAT

Le Professeur CHABRIAT expose l'avancement de l'étude de suivi des patients atteints de CADASIL.

L'objectif de cette étude est de :

En effet, si on retenait par exemple un critère comme la fréquence des Accidents Vasculaires Cérébraux, il faudrait tester un traitement sur plusieurs centaines de personnes pendant une longue période pour juger de l'efficacité d'un traitement. Ce serait aussi très complexe de mesurer l'effet d'un médicament si on mesurait son effet sur la mémoire, les capacités d'attention… Par contre, les données IRM pourraient permettre cette mesure. L'étude de suivi des 200 patients est très importante pour établir la méthode et les critères. Pour recruter les 200 participants, des contacts ont été pris avec les spécialistes des AVC et un « mailing » a été adressé à 680 neurologues français. L'équipe de Recherche compte cependant beaucoup plus sur la mobilisation des familles.

 

Le budget de cette étude permet de financer les examens prévus pour suivre deux cents patients pendant 3 ans. Ce nombre est loin d'être atteint. Les personnes sachant qu'elles ont le gène muté sont invitées à participer à cette étude : elles peuvent se renseigner en contactant Jocelyne RUFFIE, à l'hôpital Lariboisière (numéro de téléphone 01.49.95.25.95). Son rôle est de communiquer avec les familles et d'organiser des rendez-vous. Elle est assistée d'une secrétaire chargée des courriers avec les médecins-traitants et du secrétariat de ce protocole (toutes deux sont présentes au cours de cette Assemblée Générale).

 

Les examens réalisés dans le cadre de cette étude sont organisés par le service de neurologie du Professeur Marie-Germaine BOUSSER. Ils sont réalisés en collaboration avec l'Unité de Recherche Clinique de l'hôpital, dont la mission est de vérifier que tous les participants à l'étude passent bien les mêmes examens, dans les mêmes conditions, de façon conforme au projet. Le responsable de ce suivi participe également à l'Assemblée Générale.

 

L'étude comporte aussi une évaluation psychologique (examens cognitifs, tests de mémoire et concentration), réalisée par la psychologue du service Neurologie à l'hôpital Lariboisière, Madame Annie KURTZ et ses deux collaboratrices, toutes trois présentes à l'Assemblée Générale.

 

A la suite de chacun des rendez-vous pour les examens initiaux (IRM, neurologie, mémoire-attention-concentration, prélèvements sanguins, doppler), puis de suivi semestriel et après 3 ans, les résultats (biologiques, cliniques, IRM) sont communiqués aux médecins généralistes qui suivent chaque personne. Si les prélèvements sanguins montrent d'autres facteurs de risques, comme le cholestérol, des traitements correcteurs sont prescrits. Les consultations semestrielles vont permettre de vérifier les informations collectées initialement, de suivre la survenue de nouveaux événements et l'évolution des mesures.

 

Le Professeur CHABRIAT est convaincu que la recherche de traitement pour CADASIL peut avoir un impact pour d'autres maladies vasculaires et concerner encore un plus grand nombre de malades. A ce titre, il nous annonce que des contacts sont actuellement établis avec certains laboratoires pharmaceutiques pour évaluer l'intérêt de nouveaux traitements symptomatiques de la maladie.

 

Pour participer à l'étude de suivi, les personnes doivent avoir auparavant eu un diagnostic de CADASIL par test génétique ou biopsie cutanée positive.

 

Rappels sur la démarche de demande de test génétique auprès de l'équipe du Professeur BOUSSER, pour une personne ne présentant pas de symptômes :

L'étude de suivi réalisée en France a lieu de la même manière en Allemagne (Dr DICHGANS, à Münich).

 

 

 

Réponses des professeurs Marie-Germaine BOUSSER et Hugues CHABRIAT :
Il n'y a pas assez de personnes connues et suivies dans un même service pour répondre précisément à cette question et il n'y a pas d'argument scientifique pour préconiser un traitement préventif. On peut cependant conseiller à une personne ayant eu un AVC transitoire de prendre régulièrement de l'aspirine. En effet, pour retarder l'apparition de symptômes : comme il s'agit d'une maladie vasculaire où les vaisseaux ont une faible tendance à saigner, il peut être logique de penser que l'aspirine pourrait avoir un impact plutôt favorable, en favorisant l'irrigation, sans risques hémorragiques.

 

Nous pourrions par exemple envisager d'améliorer la perfusion du cerveau en utilisant un médicament vasodilatateur mais ne modifiant pas les chiffres de tension artérielle.

 

Deux personnes présentant la même mutation n'auront pas obligatoirement les mêmes symptômes, ni la même évolution, ni au même moment.

On peut être porteur du gène sans avoir de symptômes de la maladie, jusqu'à un âge avancé.