Durant cette Assemblée Générale, nous avons bénéficié de la présence et des explications de Madame JOUTEL, généticienne dans l'équipe du Professeur TOURNIER-LASSERVE.

Le gène Notch3 a été identifié en 1996 comme étant à l'origine de la maladie. Un chemin important a été parcouru depuis 10 ans. Après l'identification du gène, la position et la nature de la mutation sur le gène ont été déterminés, permettant de pouvoir établir un diagnostic génétique fiable des personnes atteintes. Nous avons découvert en 1997 qu'il s'agit d'une mutation, provoquant un changement d'acides aminés, avec une cystéine en plus ou en moins.

Deux grands axes de recherche ont été déterminés :

en présence d'une telle mutation, pourquoi les cellules de la paroi des vaisseaux dégénèrent-elles et provoquent des symptômes ?

et quel est le rôle du gène Notch 3 ?

Différents indices ont été progressivement collectés :

En 2002, on a découvert que le récepteur Notch3 est exprimé dans la paroi des vaisseaux et provoque l'accumulation d'une protéine (GOM : Granular Osmiophilic Material).

Un premier modèle animal porteur du gène muté a été conçu en 2003. Il a été constaté que ces souris développaient exactement les mêmes lésions des vaisseaux quand elles vieillissaient. Ceci prouvait que ce gène Notch 3 avec la mutation était à l'origine de la maladie.

En 2005, ces animaux de laboratoire ont permis de déterminer que la mutation était à l'origine d'un dysfonctionnement de la paroi vasculaire, provoquant une contraction anormale des micro-vaisseaux. Donc, des anomalies fonctionnelles semblent précéder les anomalies morphologiques observées dans la paroi vasculaire. Cette découverte est importante, elle permet de dégager une stratégie de traitement. Il est possible qu'en corrigeant précocement la contraction excessive de la paroi, on pourrait éviter les Accidents Vasculaires Cérébraux ou ralentir l'évolution de la maladie.

Par contre, si ces souris de laboratoire présentent des lésions des vaisseaux, elles n'en développent pas dans le cerveau, du fait de leur durée de vie. Un nouveau modèle de souris a été élaboré à cet effet par une équipe allemande. Il est en cours d'analyse en France, dans le laboratoire du Professeur TOURNIER-LASSERVE. Les résultats sont prometteurs car ces animaux présentent les mêmes lésions cérébrales.

Prochainement, il sera donc possible de tester sur ces souris les hypothèses et pistes de traitements. Par exemple, on pourra vérifier l'hypothèse que si on traite les dysfonctionnements des vaisseaux, on peut éviter leurs conséquences au niveau du cerveau.

Un autre axe porte sur l'étude du récepteur Notch 3. Ces travaux sont presque terminés. Un récepteur peut être comparé à une serrure. Les études ont montré que le dysfonctionnement n'est pas « simplement » que cette serrure est toujours ouverte ou fermée. La serrure aurait sans doute une fonction supplémentaire, nouvelle, plus complexe à analyser.

Egalement, les chercheurs ont étudié s'il existait d'autres maladies avec les mêmes symptômes sans qu'il y ait de mutation génétique. Il a été établi que Notch3 est un acteur clé des petits vaisseaux. La recherche de traitement pour CADASIL bénéficiera à d'autres maladies. De nombreuses équipes dans différents pays travaillent sur ce sujet. Des résultats de plus en plus solides sont obtenus progressivement.

Exposé du Professeur HUGUES CHABRIAT

Une meilleure compréhension de la maladie peut être aussi obtenue par l'Imagerie par Résonance Magnétique. Des pistes thérapeutiques peuvent être possibles avant d'avoir une compréhension complète de la maladie. On sait désormais que le caractère hémo dynamique de la maladie est très important. Les travaux sur la tension artérielle peuvent montrer qu'il y a peut-être aussi à ce niveau des moyens d'action.

Les connaissances sont de plus en plus précises grâce à la participation des patients au recueil de données, dans le cadre du projet hospitalier de Recherches Cliniques en cours. 140 personnes participent à ce protocole, sur 3 ans, et une équipe allemande réalise la même étude auprès de 40 patients. Beaucoup d'analyses sont effectuées sur les données collectées, les résultats sont partagés par les deux équipes.

On constate sur les images IRM des taches blanches et des petits infarctus silencieux avec des micro hémorragies. En fait, la taille des taches blanches n'a pas de lien avec la gravité des symptômes. Par contre, les microhémorragies sont associées à un tableau clinique plus grave. Les derniers résultats montrent que la présence de ces microhémorragies est liée aux chiffres tensionnels des patients et suggèrent une piste thérapeutique éventuelle à ce niveau.

L'équipe allemande ayant réalisé une étude pendant 2 ans avec la technique d'IRM de diffusion retrouve aussi que les chiffres de la tension artérielle influencent le cours de la maladie. Des études précises sont nécessaires pour préciser à quel moment réduire les chiffres tensionnels pourrait apporter éventuellement un bénéfice.

Différentes catégories de médicaments agissent sur la circulation veineuse. Ils agissent soit sur la dilatation du vaisseau, soit sur les reins, soit sur le flux de liquide circulant. Il faut donc bien cibler les besoins.

Donc, la maladie est de mieux en mieux comprise, la variabilité des cas et les facteurs influençant la gravité des symptômes sont de mieux en mieux identifiés.

Essai thérapeutique

La filiale américaine du laboratoire EISAI finance le test d'un traitement symptomatique (ARICEPT, utilisé pour les malades d'Alzheimer). Ce test médicamenteux a pour but de traiter les troubles de l'attention, de la concentration et le ralentissement intellectuel. Il s'agit d'une étude internationale, portant sur 150 patients atteints de CADASIL dans différents pays (Allemagne, Suède, Etats-Unis, Royaume Uni, Norvège, Espagne, Finlande, …) dont environ 25 en France. Elle a débuté en mars 2005.

Cet essai dure 18 semaines. Les participants sont convoqués toutes les six semaines à l'hôpital Lariboisière pour des examens de suivi.

Les résultats de cette étude seront probablement publiés en fin d'année 2006.

L'enjeu de cet essai est important :

C'est le premier test thérapeutique dans le cadre de CADASIL. Il s'agit donc d'un nouveau cap après une phase d'identification et de compréhension de la maladie.

Egalement, cela permet de mettre en place des centres compétents pour le suivi de CADASIL dans de nombreux pays. Ce réseau international connaissant la maladie est une grande avancée. Il pourra être sollicité pour d'autres études.

EISAI est un grand laboratoire, c'est sa filiale américaine qui a mis en œuvre cette étude. Si les résultats sont positifs et que les hôpitaux de différents pays conduisent bien cette étude, CADASIL sera plus facilement considéré pour d'autres essais avec d'autres molécules.

Au niveau français, le fait que le service de neurologie de l'hôpital Lariboisière ait obtenu un label officiel de « centre de référence pour les maladies rares des vaisseaux du système central et de la rétine » coordonné par le Professeur CHABRIAT est une bonne nouvelle. Ce centre de référence facilitera l'étude de la maladie, permettra d'améliorer la prise en charge et la communication avec les malades, leurs familles, leurs médecins. C'est grâce aux associations de patients et à leur mobilisation avec notamment l'Alliance Maladies Rares, que la mise en place de ces centres de référence a été possible.

QUESTIONS – REPONSES

«La maladie CADASIL est-elle présente au niveau mondial ? »

Professeur CHABRIAT et Dr Anne JOUTEL : « Des cas sont identifiés dans de très nombreux pays. Depuis un an ou deux, de nombreux cas sont signalés en Corée et en Chine. Il semble que les mutations du gène Notch3 soient différentes, que le tableau clinique des symptômes ne soit pas totalement identique et que le lien avec l'hypertension soit très fort. Dans tous les continents, des laboratoires font des recherches sur CADASIL et/ou sur la famille des récepteurs Notch. Toute connaissance sur les autres récepteurs Notch peut être bénéfique à CADASIL. Il s'agit de la maladie génétique des petits vaisseaux avec accidents ischémiques la plus fréquente. La compréhension de CADASIL sera utile pour d'autres pathologies ».

« Combien de personnes sont-elles concernées en France ? »

Professeur CHABRIAT et Dr JOUTEL : « Le nombre de tests génétiques positifs réalisés dans le laboratoire du Professeur TOURNIER-LASSERVE est de plus de 200. Mais le nombre de familles et malades n'est pas exactement connu. Ce sera un des projets du centre de référence : la mise en place d'outils afin d'obtenir des données épidémiologiques plus précises sur la maladie ».

« Y a t'il des possibilités pour un couple d'éviter de transmettre l'anomalie génétique à un futur enfant ? »

Professeur CHABRIAT et Mme KURTZ (psychologue, service du Professeur BOUSSER) : « Cette démarche n'a jamais été réalisée. Après la conception, un test génétique pourrait être réalisé sur un fœtus. Egalement, CADASIL a été reconnue comme une maladie candidate au test préimplantatoire avec conception in-vitro. Ces deux procédures sont possibles, avec un parcours long, compliqué, et la nécessité d'un accompagnement psychologique ». 

« Quand un des parents a la maladie, est-il recommandé de demander un test génétique ? »

Professeur CHABRIAT et Mme KURTZ : « Il faut distinguer deux cas. Si la personne a déjà des troubles et symptômes, alors que l'un de ses parents est atteint de CADASIL : il s'agit d'un test de diagnostic qui peut être justifié. Sans ce diagnostic, les symptômes pourraient être mal évalués car les médecins pensent à d'autres maladies. Par contre, si la demande de test est à titre prédictif, il est important de prendre le temps et les moyens de la réflexion. Les tests génétiques sont encadrés par des textes officiels. La procédure doit obligatoirement être suivie. A l'hôpital Lariboisière, il faut contacter Jocelyne RUFFIE, qui organise des rencontres avec une psychologue, une généticienne, un neurologue. Il s'agit de vérifier la connaissance que la personne a de la maladie, de comprendre sa motivation, son histoire, ses projets de vie et d'évaluer avec elle comment elle accueillera le résultat. Le test est fait si le demandeur confirme son souhait après deux mois de réflexion. Les résultats sont disponibles environ 3 mois après le prélèvement de sang. C'est la personne qui doit contacter l'hôpital pour savoir si les résultats sont disponibles et si elle peut venir les chercher. A tout moment, elle peut renoncer au test ou à la connaissance du résultat de ce test.

Une personne atteinte de CADASIL présente en général des anomalies sur les images IRM du cerveau entre 25 et 35 ans, sans avoir de symptômes. Un test génétique est plus facile à réaliser si la mutation a été localisée dans la famille. Le gène Notch3 a 23 morceaux. Pour une nouvelle famille, l'identification est plus longue.

Le diagnostic représente un coût pour la société ».

« Une personne atteinte de CADASIL peut-elle donner son sang et des organes ? »

Professeur CHABRIAT : « En ce qui concerne le don du sang, il n'y a aucun obstacle. La question du don d'organe n'a pas été examinée. C'est effectivement un domaine que nous devrons explorer. »

« Les participants au protocole de suivi ont reçu un questionnaire destiné à mesurer l'impact de la maladie sur la qualité de vie des patients. Pouvez-vous nous donner des précisions ? »

Professeur CHABRIAT : « Cette enquête a été conçue par les psychologues du service du Professeur BOUSSER, sur la base d'un questionnaire validé au niveau international pour une maladie neurologique. Des choix ont été faits, le patient n'est peut-être pas toujours objectif, mais l'avis des accompagnants varie aussi. Il est important de mieux connaître la perception que les personnes atteintes de CADASIL ont elles-même de la maladie et de leur état clinique.»

« Comment améliorer la prise en charge dans des structures d'accueil ? »

Professeur CHABRIAT et Brigitte LEREBOURG : « Si des adhérents ont une expérience d'établissement accueillant une personne de leur famille atteinte de CADASIL, il serait souhaitable d'en informer l'association. La présence des familles est très importante auprès des équipes soignantes qui peuvent être déconcertées par une maladie inconnue. Le centre national de référence maladies rares à l'hôpital Lariboisière va recruter une assistante sociale à temps partiel. Un des objectifs de ce centre sera aussi de créer un réseau national de lieux avec une bonne prise en charge de CADASIL. Il pourra informer les professionnels de santé qui ont en charge des patients atteints de CADASIL ». ♦