De nombreux membres de l'équipe médicale ont participé à cette « Journée de Cadasil France » :
— Mme le Professeur Marie-Germaine Bousser, présidente du conseil scientifique de Cadasil France ;
— Mme le Professeur Tournier-Lasserve ;
— M. le Professeur Chabriat, chef du service Neurologie du groupement hospitalier nord (hôpitaux Lariboisière et Fernand Widal), coordonnateur du CERVCO ;
— M. le Docteur Jouvent, responsable du projet de recherche par IRM haute définition ;
— Mme le Docteur Anne Joutel, directrice de Recherche à l’INSERM effectuant des recherches sur CADASIL ;
— Mme Annie Kurtz, psychologue du service Neurologie de l'hôpital Lariboisière et membre du conseil d'administration de Cadasil France ;
— M. le Dr Hervé, neurologue en charge du CERVCO ;
— Mmes Reyes, Dubois, et Jabouley, psycho-logues ;
— Mme Jocelyne Ruffié, assistante du Professeur Bousser ;
— Mme Leder-Morel, assistante sociale travaillant à temps partiel pour le CERVCO ;
— Mme Hello, secrétaire du CERVCO ;
— la neurologue chinoise, en mission pour une année au service Neurologie de l'hôpital Lariboisière.
Avant la séance des questions/réponses, les cinq points suivants ont été abordés :
1. La recherche génétique
2. Le programme hospitalier de recherche clinique
3. La subvention de Cadasil France au CERVCO
4. L’étude par l'IRM à très haute définition
5. La demande du test génétique par les « apparentés asymptomatiques »
1. La recherche génétique
par le Dr Anne Joutel
Depuis l'identification du gène Notch3 en 1996, la connaissance a avancé par étapes. En 2009 encore, des progrès ont été effectués dans la connaissance des mécanismes de la maladie. L’année dernière, un nouveau modèle de souris transgéniques a été présenté. Il a été obtenu grâce à une étroite collaboration menée avec un laboratoire de Berlin. Ce modèle sur-exprimait la protéine Notch3 mutée.
Ces souris développent les lésions artérielles caractéristiques de la maladie : l’accumulation anormale de la protéine Notch3 et les GOM (Granular Osmiophilic Material, boules vues au microscope électronique), ainsi que des lésions de la substance blanche du cerveau. C'était le premier modèle obtenu dans le monde avec des lésions au cerveau.
Au cours de l’année 2009, la caractérisation de ce nouveau modèle de souris a été poursuivie afin de mieux comprendre le mécanisme d'apparition des lésions du cerveau. En particulier, la structure des vaisseaux a été analysée sur des coupes de cerveau de ces souris (par des techniques d’histologie et d’immunohistochimie). Sous loupe, des segments d’artères cérébrales ont été disséqués afin d’étudier de façon directe leurs propriétés contractiles à l’aide d’un artériographe. Cela a permis de quantifier chez ces souris le débit sanguin cérébral, dans différentes régions du cerveau, à différents âges. De plus, il a été analysé chez ces souris leur capacité à adapter correctement leur débit sanguin dans le cerveau soit quand la pression (tension) artérielle baisse soit quand les souris sont stimulées.
Les deux principales conclusions que l’on peut tirer de ces analyses sont que les lésions de la substance blanche résultent très vraisembla-blement d’un défaut de perfusion du cerveau causé par la combinaison de deux types d’anomalie : d’une part, une altération de la contractilité et de la résistance des artères et, d’autre part, une disparition progressive des tout petits vaisseaux au niveau de la substance blanche.
Mais ces souris ne développent pas d'AVC et elles présentent les lésions de la substance blanche à un âge déjà avancé (18-20 mois). Par conséquent, il faut « améliorer » ce modèle pour que les souris mutées présentent des lésions plus tôt, en plus grand nombre, et pour qu’elles aient un tableau complet de la maladie avant de pouvoir envisager de tester des stratégies de traitement. Plusieurs pistes sont en cours d'étude.
Il faut comprendre maintenant ce qui conduit au dysfonctionnement des vaisseaux et à leur raréfaction. Au cours des années passées, les résultats indiquaient qu’il était peu probable que ce soit un défaut de fonctionnement de la protéine Notch3 qui soit à l’origine de ces altérations. La piste poursuivie actuellement est que la protéine Notch3 mutée, en s’amassant, entraîne l’accumulation d’autres protéines, ce qui perturbe leur fonctionnement.
Des travaux ont été faits sur les tissus de cerveaux de patients décédés et sur les artères des souris exprimant la protéine Notch3 mutée pour identifier ces protéines qui s’accumulent dans le vaisseau. En utilisant des technologies sophistiquées (spectrométrie de masse), plusieurs protéines qui s'accumulent dans les vaisseaux ont été identifiées. Les travaux se focalisent plus particulièrement sur l’une de ces protéines que nous appellerons X, dont il a été montré qu’elle interagissait avec la protéine Notch3. L’implication de cette protéine X dans le mécanisme des lésions de la maladie CADASIL est étudiée actuellement en utilisant entre autres des souris qui n’expriment plus cette protéine X. Ces souris ont été obtenues grâce à des collaborateurs en Allemagne.
Parallèlement, un travail est effectué sur la fonction normale de Notch3. Il montre que ce gène a un rôle fondamental dans le fonctionnement des petites artères. Deux autres gènes ont été identifiés comme ayant un rôle important dans cette fonction. Il est important de noter que la recherche fondamentale sur Cadasil est aussi très importante pour les autres maladies des petites artères. Les pistes actuelles sont très sérieuses, mais elles nécessitent beaucoup de temps.
2. Le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC)
par le Professeur Hugues Chabriat
L'équipe du Professeur Chabriat dispose depuis un an du renfort d'une neurologue chinoise, dont la mission s'achèvera prochainement. Un médecin hongrois rejoindra prochainement son équipe pour travailler sur l'imagerie.
L'étude de suivi des patients a débuté en 2003, avec pour but de suivre 200 patients pendant trois ans. En fait, le cap des 200 participants a été atteint fin 2007. Il fallait donc une prolongation de moyens pour que les derniers patients inclus dans cette étude soient suivis pendant trois ans et pour prolonger le suivi des premiers participants, sur une période totale de 54 mois (4 ans et demi). L'objectif a été adapté pour que 250 patients soient suivis en 2010 avec les mêmes examens sur une longue période, selon les mêmes méthodes (IRM, tests de mémoire et concentration, prélèvements biologiques, suivi clinique) et avec la même analyse des données.
Nous remercions, pour leur participation à ce protocole : les patients et leur famille ; les nombreux médecins, neurologues ; les psychologues ; les infirmières ; et bien sûr les organisatrices, Jocelyne Ruffié et Solange Hello, dont le rôle a été primordial.
L'analyse de ces résultats est maintenant possible. Elle est réalisée par l'unité de Neuro-Épidémiologie à l'hôpital Pitié-Salpêtrière. La même étude ayant été réalisée en Allemagne, ces données issues des bilans réalisés tous les 18 mois (évaluation générale et de la mémoire, IRM, etc.) portent au total sur 313 participants, français et allemands, dont 54,9 % de femmes. Des résultats préliminaires ont été exposés par le Professeur Chabriat. Toutefois, ils doivent être approfondis avant de faire l'objet d'une publication dans quelques mois. Ils seront alors diffusés aux adhérents de Cadasil France.
Des conclusions de cette étude permettront d’évaluer le nombre de participants nécessaires pour réaliser un test médicamenteux, de définir quels critères pourraient mesurer son efficacité, et d’en évaluer le coût. Notons qu'un test de médicament n'a pas obligatoirement un effet radical dès le premier essai. Il faut de nombreux participants et une durée significative pour que la preuve soit faite de son efficacité. Si on teste une molécule sur 100 personnes pendant un an, on n'aura peut-être pas d'effet, alors que la même étude pourrait donner de bons résultats sur une période de cinq ans.
De plus, il s'agit d'une maladie rare, pour laquelle il est difficile de financer un protocole, mais elle peut être un modèle pour d'autres maladies. Il peut y avoir différentes pistes : médicaments neuro-protecteurs ou modulant la tension artérielle, ayant un effet modulant la « souplesse », la contractilité des vaisseaux, etc.
Mais, dans un premier temps, il est indispensable d'avoir un modèle animal qui développe la maladie de la façon la plus proche possible de la réalité afin de prouver quels types de traitements peuvent exercer un rôle.
3. Une subvention de Cadasil France attribuée au CERVCO
par le Docteur Dominique Hervé
Le Dr Hervé indique que le programme PHRC a mis en évidence que l'évolution des troubles de la marche et de l'équilibre est un symptôme significatif de l'évolution de la maladie. Jusqu'ici, on relevait seulement la présence de ces troubles chez une personne, sans les évaluer en les quantifiant, sans mesurer non plus leur évolution. C'est pourquoi il a présenté à l'association une demande d'aide financière afin d'acquérir un appareil à cellules photo-électriques mesurant la vitesse de marche. Cette subvention de 2 000 €, acceptée par Cadasil France, va permettre la mise en œuvre de cette étude.
Une étudiante italienne est actuellement chargée d'évaluer la vitesse maximale de marche et de réaliser des tests d'équilibre chez les patients suivis par le CERVCO.
4. L'étude CADA7 par l'IRM à très haute résolution
par le Docteur Éric Jouvent
Les examens IRM habituels sont réalisés à l’aide d’appareils dont la puissance est de 1,5 Tesla, ce qui correspond à 30 000 fois le champ terrestre. Le but de l'étude appelée CADA7 est d'utiliser les moyens techniques de NeuroSpin[1], qui dispose d'un nouvel imageur dont la puissance est de 7 Tesla. Celui-ci permet d'observer les petites artères qui ne sont pas visibles en imagerie classique et d'observer des lésions en dehors des taches blanches. Ces informations plus précises amélioreront les connaissances que nous avons de la maladie.
De plus, les résultats de l'étude CADA7 auront un intérêt au-delà de Cadasil dans la mesure où il n’existe que 30 appareils de cette capacité dans le monde, 4 se trouvant en Europe, et qu’aucune étude clinique n’a encore été réalisée en France avec cette technologie. L’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique à haut champ (7 Tesla) et à très haute résolution (environ 100 microns) dans ce modèle de troubles cognitifs d’origine vasculaire « pure » pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes reliant les lésions sous-corticales provoquées par les accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les phénomènes dégénératifs qu'elles provoquent dans Cadasil, en particulier au plan cognitif.
30 patients et 30 personnes volontaires qui ne sont pas atteintes de Cadasil (sujets témoins ayant les mêmes âges et sexes que les 30 patients Cadasil) passeront deux visites, espacées de 18 mois. L'examen dure environ une heure et quart et se déroule après une IRM normale, dans une salle plus grande, entourée de davantage de sécurité et de surveillance. Il n'y a pas d'injection de produit de contraste. Le champ magnétique étant plus fort, il y a davantage de bruit, mais une protection adaptée est utilisée. Le « tunnel » étant plus étroit, l’examen peut être plus impressionnant que pour une IRM « classique », toutefois il se déroule habituellement sans la moindre difficulté pour les participants.
Cette étude qui a débuté en septembre 2009 a été retardée du fait de difficultés techniques, c’est ainsi que 7 personnes uniquement ont subi cet examen pour le moment. Après différents réglages techniques et une modification des séquences d'images prévues, elle vient de redémarrer. L'équipe de NeuroSpin est fortement mobilisée pour réaliser cette étude, novatrice.
5. La demande du test génétique et les attentes des apparentés participant aux consultations multidisciplinaires
par Annie Kurtz, psychologue
Entre 2003 et 2009, les consultations multidisciplinaires des personnes envisageant de réaliser un test génétique de Cadasil concernent 31 personnes se sachant à risque. Ce sont des « apparentés asymptomatiques » qu’il est nécessaire d'accompagner dans leur démarche. Des recommandations avaient dans le passé été élaborées par la fondation mondiale de neurologie, avec les représentants des associations de malades, pour les tests prédictifs de la maladie de Huntington. Elles ont servi à établir des principes stricts pour aider les personnes dans leur cheminement :
En effet, il est important de connaître et d’analyser leurs attentes et leurs motivations. Quel est le bénéfice attendu d'un test prédictif ? Pourquoi vouloir savoir si on est porteur du gène muté de Cadasil alors qu'il n'existe pas actuellement de traitement curatif ? Ces personnes sans symptômes doivent faire ce choix de façon autonome, sans subir l’influence d'un proche ou d'un médecin. C’est ainsi que la personne doit faire un choix éclairé. Pour ce faire, elle doit être préalablement informée pour choisir de faire ou non le test génétique.
Par ailleurs, la confidentialité doit être respectée. La communication du résultat doit être faite par le médecin qui a prescrit le test, dans des conditions respectueuses de la personne, accompagnée si possible d'un proche qu'elle a choisi. De plus, la personne a aussi le droit de ne pas savoir et de se rétracter à tout moment. Ainsi, 61 % des demandeurs ne sont pas allés jusqu'au test. Comme le bénéfice du test ne peut être qu'individuel, sa pratique nécessite de prendre le temps d'analyser les motivations de la personne.
C’est pour ces raisons que le protocole se déroule par étapes et nécessite au minimum trois consultations. La démarche est la suivante :
1/ Une consultation multi-disciplinaire d'information a lieu avec un neurologue, un généticien et un psychologue.
2/ Après un délai de réflexion de deux mois environ, un rendez-vous est pris pour réaliser un premier prélèvement, si la personne veut toujours poursuivre sa démarche. Quelques jours après, un deuxième prélèvement, qui peut être réalisé en province, est effectué pour éviter des erreurs.
3/ Si la personne maintient son souhait de connaître le résultat, une consultation est organisée avec un neurologue et un psychologue pour l'annonce du résultat environ deux mois après. La présence d'un proche est souhaitée durant cette rencontre et un suivi psychologique est alors proposé.
En effet, si le résultat est positif, la personne va devoir vivre avec une « épée de Damoclès ». Une symptomatologie peut alors apparaître : on peut interpréter un mal de tête, un oubli, un fourmillement… comme un signe de la maladie ; l'angoisse des troubles à venir, sans savoir lesquels, ni quand, ils peuvent surgir.
Mais, si la personne n'est pas porteuse du gène Notch3 ayant la mutation de Cadasil, elle peut éprouver un sentiment de culpabilité et devoir réaménager sa vision de l'avenir qu'elle avait peut-être déjà envisagé avec la maladie.
Les motivations d'une personne n'ayant aucun symptôme mais souhaitant réaliser le test génétique sont variées. Mais quelles qu’elles soient il s'agit toujours de connaître l'avenir pour maîtriser l'angoisse. À partir des réponses à différentes questions, les psychologues ont dégagé les statistiques suivantes.
— Les motivations sont cognitives pour 52 % des personnes demandeuses : besoin de savoir, de lever le doute sur le statut génétique, d’obtenir des informations sur la maladie qui touche un proche, alors que ce sujet est parfois un tabou dans la famille. Ne pas savoir est angoissant. Mais savoir qu'on est porteur du gène muté ne répond pas à toutes les interrogations car, à l'intérieur d'une même famille, les symptômes sont très variables.
— Les motivations sont altruistes pour 39 % de personnes : besoin d'informer les descendants ; besoin de réfléchir au désir d'enfant (96 % des femmes consultantes sont en âge de procréer) et au risque de transmission de la maladie ; par solidarité familiale ; pour participer à la recherche médicale.
— Les motivations sont comportementales pour 32 % : besoin d'agir pour prévenir les conséquences soit sur le plan professionnel, soit sur le plan personnel ; besoin d’anticiper l'avenir, de prendre des précautions, d’éviter certains traitements qui seraient contre-indiqués, d’adopter une meilleure hygiène de vie...
Autres résultats statistiques
1/ Sur le sexe des demandeurs :
— 19 % sont des hommes d’un âge moyen de 38 ans (entre 31 et 60 ans) ;
— 81 % sont des femmes d'un âge moyen de 35 ans (entre 22 et 47 ans).
2/ Sur la durée écoulée pendant laquelle les personnes se savent « à risque » avant de réaliser la démarche de recherche génétique : le plus fréquemment, les personnes qui consultent connaissent la présence de la maladie dans la famille depuis 2 ans environ. Concernant les extrêmes, elles vont de 3 mois à 19 ans.
3/ Sur les abandons au fil de la démarche :
— 61 % des personnes demandeuses du test génétique abandonnent après la première consultation ;
— 39 % font le prélèvement, mais seulement 32 % d’entre eux vont jusqu’au bout de la démarche.
4/ Sur les résultats obtenus : parmi les personnes prélevées, 50 % n'ont pas la mutation et 50 % en sont porteuses.
5/ Sur les interprétations anxieuses : parmi les personnes ayant une plainte concernant un des symptômes de la maladie (migraines, troubles neurologiques, troubles cognitifs), 60 % sont allées jusqu’au bout de la démarche, mais uniquement 16 % présentaient réellement la mutation de Cadasil.
Concernant l’interprétation du risque
Scientifiquement, objectivement, Cadasil est une maladie génétique autosomique dominante. Donc si un parent est atteint de cette maladie, le risque pour leur enfant est de 50 %, il est identique pour les hommes et les femmes. Il y a une grande variabilité dans l'expression de la maladie à l'intérieur d'une même famille.
Cependant, les personnes à risque peuvent avoir des préjugés. Certains croient que la ressemblance physique ou psychologique avec le parent malade est la preuve qu'ils sont atteints. D'autres pensent que la maladie peut « sauter une génération » ou ne toucher que les femmes. Ces croyances, bien sûr, sont erronées.
L'interprétation varie donc selon que l’on est professionnel de la santé ou demandeur du test génétique.
Questions/réponses
Question 1. « Je constate n’avoir eu aucune sollicitation, aucun contact avec l’équipe déléguée Cadasil en Picardie ».
Et « Pouvez-vous nous expliquer comment fonctionne le lien entre le CERVCO et les neurologues en région. Comment ont lieu les suivis ? »
Réponse : Cadasil France a 140 adhérents, dont 11 constituent le conseil d'administration. Il n'est pas possible d'avoir des délégués de l'association en province. Mais pour avoir des contacts en région, l'Alliance Maladies Rares a des représentants en province. Pour le suivi médical, la centralisation à Paris est nécessaire pour la recherche et la coordination du suivi. Le CERVCO met actuellement en place un réseau de neurologues-correspondants dans plusieurs villes. Leurs coordonnées sont indiquées sur le site internet du CERVCO. Un cahier des charges a été établi afin de définir leur coopération avec le centre parisien. Le Pr Tournier-Lasserve précise qu'il y a des consultations pluridisciplinaires de diagnostic génétique en régions.
Question 2. « Le protocole d’étude IRM est-il toujours en place et doit-il continuer à l’avenir ? Le programme IRM nouvelle génération est-il maintenu ? » et « l’IRM doit-il être passé avec ou sans produit de contraste ? »
Réponse : Le Dr Jouvent a présenté aujourd’hui l'avancement du projet CADA7 pour lequel il n'y a pas d'injection de produit de contraste. L'injection d'agent de contraste lors d'un examen IRM classique est fréquente. Elle permet de déterminer si des infarctus cérébraux ont eu lieu récemment.
Question 3. « Que faire pour faire prélever mon cerveau à mon décès et aider ainsi la recherche ? »
Réponse : Le don du cerveau peut être très utile pour élucider les causes et mécanismes des maladies du cerveau. Pour se renseigner à ce sujet, vous pouvez contacter la banque nationale du cerveau (GIE Neuro-CEB) qui se trouve à Paris à l’hôpital Pitié-Salpêtrière. Les coordonnées seront publiées sur le site du CERVCO.
Il faut savoir qu'il n'est pas possible de faire don à la fois de son cerveau et de son corps à la Science lors de son décès.
Question 4. « Pourquoi ne fait-on plus de biopsies de peau pour détecter un Cadasil ? »
Réponse : Le test génétique étant d’une grande fiabilité, il n'est donc pas justifié de réaliser des biopsies de peau, qui sont plus complexes.
Question 5. « Prendre l’avion est-il la cause de troubles neurologiques ? »
Réponse : En avion ou en altitude, les sensations peuvent être plus importantes. Ces troubles ressentis n'aggravent pas la maladie.
Question 6. « Le diagnostic prénatal est pratiqué à partir d’un prélèvement de liquide amniotique ou de placenta avec le risque de provoquer une fausse couche. Une nouvelle méthode serait utilisable à partir d’une simple prise de sang à partir de la 11e semaine. Le sang de la mère contient en effet des cellules du fœtus que l’on pourrait maintenant isoler ».
Réponse : Le diagnostic prénatal est soumis aux règles éthiques. Il est fait dans un centre de diagnostic prénatal agréé par le ministère de la Santé. Il faut que l'un des membres du couple ait le diagnostic qu'il est porteur du gène muté, que les futurs parents acceptent des consultations au centre multidisciplinaire de préférence dès qu'une grossesse est envisagée. Par la suite, quand celle-ci est en cours, un prélèvement de placenta est effectué (à la dixième semaine). Ce geste médical peut provoquer une fausse couche. Si l'embryon est porteur du gène muté, une interruption de grossesse est proposée. Les risques du prélèvement et la décision à prendre à la suite d'un résultat défavorable sont des étapes très difficiles pour un couple.
La nouvelle méthode de test à partir du sang de la maman enceinte est pratiquée pour le moment uniquement pour déterminer le rhésus du sang du bébé. Elle est actuellement évaluée pour la mucoviscidose. Elle devrait être possible pour Cadasil à l'avenir.
Contrairement au test prénatal, la fécondation in-vitro ne nécessite pas que l'un des parents ait la certitude qu'il est porteur du gène muté de Cadasil. Dans ce cas, l'un des grands-parents est porteur de Cadasil et donc l'un des parents a une probabilité de 50 % d'avoir lui-même le gène muté. Il existe trois centres en France auxquels le couple peut s'adresser. La démarche prend en moyenne deux ans. La fécondation est faite en éprouvette et seuls des embryons n'ayant pas la mutation sont implantés. En moyenne, 55 grossesses ont lieu dans ce cadre en France, toutes maladies confondues.
Question 7. « Est-ce que des petits capillaires situés dans d'autres organes que le cerveau peuvent mal fonctionner du fait de Cadasil ? Dans ce cas, cela a t-il été étudié et leur détérioration peut-elle avoir un impact sur ces organes ? »
La maladie en quelques mots
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